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学术前沿 ∣ DNA甲基化检测助力原发灶不明肿瘤诊断

2017-08-04 来源:基准医疗

导读:医疗诊断技术在近十年有了质的飞越,凭借免疫组化或PET-CT也只能对30%原发灶不明的肿瘤进行原发组织判定。DNA甲基化凭借其组织特异性、肿瘤特异性等生物学特征,或可解决约90%的肿瘤原发定位的问题。


临床资料显示肿瘤原发灶不明(cancer of unknown primary,CUP)的患者在转移性肿瘤中的占比为10%。CUP患者由于无法确定原发灶,仅能通过医生的经验制定化疗方案,导致患者对药物反应率不到20%,中位OS仅6~9个月,1年存活率不足25%。因此明确CUP患者的肿瘤来源显得尤为重要。传统鉴定CUP的方法包括免疫组化或PET-CT,但仅能确诊30%的转移性肿瘤的原发位置。基因表达谱分析虽可以提高这一比例,但由于检测成本高昂且RNA样本不易保存,使该方法被束之高阁。研究人员设想:甲基化改变是肿瘤基因组的重要特征,同时甲基化具有组织特异性,是否可以通过特征性甲基化来辅助诊断CUP的原发灶呢?


研究人员通过对超过1000名肿瘤患者的组织样本进行甲基化测序,绘制出了包括1505个CpG位点的肿瘤DNA甲基化指纹图谱,可区分24种不同组织类型的肿瘤。通过甲基化指纹图谱,研究者对216例CUP患者病灶进行原发灶溯源,发现可以对超过87%的CUP患者进行原发定位。确定肿瘤原发灶不仅改变了患者的化疗方案,同时也影响了患者药物的选择,如携带BRAF基因p.V600E变异的黑色瘤患者,通过维莫非尼、达拉非尼等分子靶向药物的治疗,显著延长患者的生存时间。



图1.肿瘤常见转移组织(a)及由甲基化鉴别出的肿瘤原发组织(b)


展望

作为肿瘤的热点研究对象,CTC和cfDNA是否可以辅助CUP患者的诊断呢?有限血液样本中CTCs数量极少,导致DNA提取量低不能满足测序数据分析,可能难以进行组织定位。相比CTCs,从血浆中可提取到更多的DNA,相对更容易进行测序等生物信息学分析。并且已有研究发现肝癌特异性cfDNA甲基化位点,可以用于肝癌早期诊断和预后评估,因此特异性甲基化cfDNA将成为CUP患者原发灶溯源的潜力标记物。



参考文献:

[1] Moran S, Martinez-Cardús A, Boussios S, et al. Precision medicine based on epigenomics: the paradigm of carcinoma of unknown primary[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017.





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